Không giống với các bạn diễn cùng thời, Mỹ Duyên vẫn gắn bó với nghề và được nghề đãi. Với ngoại hình xinh đẹp, biểu cảm tốt nên cô dễ dàng lọt vào mắt xanh của nhiều đạo diễn. Năm 2002, cô gây dấu ấn mạnh với vai diễn ấn tượng trong phim “Gái nhảy” của đạo diễn Lê Hoàng. 

Với kinh nghiệm hơn 30 năm trong nghề, Mỹ Duyên đã trở thành NSƯT và tham gia vào rất nhiều phim có tiếng tăm như: Tình nhỏ làm sao quên, Lương tâm bé bỏng, Vị đắng tình yêu, Nữ tướng cướp, Mùi ngò gai, Bằng chứng vô hình... Ngoài ra, Mỹ Duyên còn là một trong những diễn viên chính của Sân khấu Idecaf – thương hiệu sân khấu được cho là ăn khách nhất TP.HCM trong thời điểm hiện tại.

Mặc dù thành công trong sự nghiệp nhưng cô lại lận đận trong tình duyên. Trước đây, cô từng muốn buông xuôi mọi thứ để làm bà mẹ đơn thân. Thế nhưng đến năm 42 tuổi, may mắn mỉm cười khi cô gặp được Hoàng Công Phước - một Việt kiều Đức. Hai người có một con trai.

Ông xã của Mỹ Duyên hiện đang làm việc trong một trang trại ở Đồng Nai. Mặc dù vợ chồng thường có công việc riêng, không thể lúc nào cũng ở cạnh nhau nhưng cuộc sống gia đình của nữ diễn viên vẫn rất đầm ấm, hạnh phúc.

Vừa đóng phim, làm việc ở sân khấu trong khi con còn nhỏ, Mỹ Duyên từng chia sẻ bí quyết của mình: "Tôi biết cách sắp xếp và cân đối mọi thứ cho gia đình và cân đối cho công việc của mình. Chồng tôi đi làm xa, mỗi tuần ảnh chỉ về một hai ngày thôi. Tôi thường đơn giản hóa vấn đề, ví dụ đi quay sẽ lựa những nơi uy tín để ăn cùng con, vì quá bận rộn nên tôi cũng ít nấu nướng. Tôi cố gắng làm sao để thích nghi được với mọi hoàn cảnh và công việc. Trong cuộc sống vợ chồng, chúng tôi luôn tôn trọng lẫn nhau vì đó là điều tất yếu. Khi đã sống với nhau, tình yêu sẽ trở thành tình bạn, mà muốn kéo dài thì phải có sự tôn trọng lẫn nhau. Chúng tôi luôn nhường nhịn nhau, không thể từ một phía. Đó là điều tưởng đơn giản nhưng về dày về sâu cũng khó vì mỗi người đều có cái tôi lớn”.

Đồng thời, nữ diễn viên cũng khẳng định rằng cặp đôi chỉ một bé trai. Con trai tôi hiện 7 tuổi, ngoan ngoãn, lanh lợi. Về cách dạy con, nữ diễn viên thường hay chiều con, trong khi ông xã nghiêm khắc, muốn bé sớm tự tập.